Luisa Valenzuela började tidigt arbeta som journalist i hemstaden Buenos Aires, bl a på La Nación och El Mundo. 1957 publicerade hon sin första novell. Året efter flyttade hon till Frankrike. Efter återkomsten till Buenos Aires 1961 blev hon chefredaktör för tidskriften Crisis. På 70-talet levde hon i exil i Mexico, Spanien och USA där hon föreläste vid olika universitet. Sedan 1997 är hon tillbaka i Argentina.
Valenzuela har nått en stor publik inte minst i den engelskspråkiga världen som tilltalats av hennes personliga och milt humoristiska berättarstil. Hon har skrivit romaner, novellsamlingar och essäer. Hennes första roman utkom 1966: Hay que sonreir.
Hon har beskrivit såväl kvinnans utsatta situation i ett patriarialiskt samhälle som det hårda förtryck som rådde under diktaturåren och drabbade såväl kvinnor som män.